肖建如、楊誠團隊研究登頂《柳葉刀腫瘤學》:原研藥阿帕替尼“解鎖”脊索瘤

發布日期:2020/9/3 19:55:33 字號:

編者按

脊索瘤發病率雖低,但術后復發率較高;而復發/難治性脊索瘤的治療選擇仍十分有限,仿如埋在人體脊柱中軸線上一枚“難以解鎖的炸彈”。當地時間9月1日,腫瘤學頂級期刊《柳葉刀腫瘤學》(Lancet Oncology,IF=33.752)在線刊載了海軍軍醫大學第二附屬醫院(上海長征醫院)肖建如教授、楊誠教授團隊的研究,首次探索了國產原研靶向藥阿帕替尼治療復發/難治性脊索瘤的療效和安全性。《腫瘤瞭望》采訪兩位研究PI,一起分享中國原研藥物研究的榮光,探究阿帕替尼如何延續復發/難治性脊索瘤患者的生存。

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脊索瘤——埋在人體中軸線上的“悶雷”

腫瘤瞭望》:脊索瘤并非臨床常見的腫瘤,大家對其了解非常有限。請您為我們介紹一下脊索瘤的一些流病和臨床特征。


肖建如教授:脊索瘤是一類起源于胚胎殘留脊索組織的,具有低度惡性的原發性骨腫瘤。據統計,歐美國家中的脊索瘤發病率為10萬分之0.08,而亞洲地區為10萬分之0.04。脊索瘤大約占所有惡性骨腫瘤的1-4%,男性患者較女性多見,發病年齡主要為50-60歲。脊索瘤好發于中軸骨(脊柱的兩端),約占原發性脊柱腫瘤的20%,最常見部位為脊柱的枕頂段(顱底和上頸椎,約占30%)、骶尾段(約占50%)和活動節段(約占20%)。盡管其發病率較低,但復發率高,藥物治療有限,因此同樣值得研究關注。


脊索瘤一般進展緩慢,臨床癥狀不典型,但也具有一定的侵襲性,且毗鄰中樞神經系統,在外因(如手術切除)刺激下可加速脊索瘤的生長及侵襲速度,導致脊髓、神經根或腦干、顱底神經的壓迫,進而造成不同的神經癥狀,比如劇烈頭疼、斜視、肢體癱瘓、大小便失禁等感覺或運動障礙。若不及時治療或者治療不徹底,脊索瘤將成為隱藏在人體中軸線上的一顆“悶雷”,影響患者的生活質量和生存期。


臨床困境——術后復發率高,藥物治療有限

腫瘤瞭望》:目前臨床上脊索瘤的主要治療手段有哪些,有哪些未滿足的臨床需求促成了此次這項阿帕替尼的臨床研究?


楊誠教授:目前脊索瘤的治療仍然以根治性切除為主,通過取得“安全邊界”來降低腫瘤的復發率及死亡率。由于脊索瘤解剖結構的復雜性,臨床上手術切除的“安全邊界”通常難以實現,因此脊索瘤術后復發率非常高,文獻報道高達40%~70%。而脊索瘤對于放療、細胞毒化療等治療手段的敏感性較低,所以脊索瘤的治療頗具挑戰。


隨著分子靶向藥物逐漸在脊索瘤治療領域中的應用,越來越多的靶向藥物都嘗試著在復發/難治性脊索瘤的治療方面展開探索。整體上,這些靶向治療研究及藥品均來自國外,基本上也沒有適應癥獲批和醫保覆蓋,高昂的治療費用通常讓國內脊索瘤患者望而卻步,而且整體療效(如ORR、PFS)和毒副作用也并不理想。在此背景下,我們將目光鎖定于更多有潛力的候選藥物,比如國內自主研發的小分子抗血管生成藥物阿帕替尼,希望通過臨床試驗來探尋更有效、更可及的治療方案。


阿帕替尼——復發/難治性脊索瘤的新選擇

腫瘤瞭望》:此次長征團隊開展的這項阿帕替尼單藥治療復發/難治性脊索瘤的Ⅱ期試驗,取得了怎樣的喜人研究成果,能夠快速登頂國際權威期刊《柳葉刀腫瘤學》?


楊誠教授:這是首個旨在評估阿帕替尼單藥在復發/難治性脊索瘤治療中療效的臨床研究,與美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦的其他抗血管靶向藥物相關臨床研究的非頭對頭對比來看,這項阿帕替尼的研究數據非常亮眼,無論是客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及無進展生存(PFS)方面都得到了令人鼓舞的結果。根據RECIST 1.1評估標準,ORR為3.7%,DCR達到了92.6%,PFS達到18個月,根據Choi評估標準,ORR可達25.9%,DCR為85.2%,PFS達到18個月。此外,該研究還驚喜地發現,阿帕替尼對于脊索瘤肺轉移的療效非常良好,能顯著減少脊索瘤的肺轉移灶。


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▲根據RECIST 1.1和Choi標準的療效評估



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▲無進展生存和總生存K-M曲線


在安全性方面,這項研究中阿帕替尼的安全性良好,3級不良事件(AEs)發生率為37.9%,低于既往文獻報道的其他靶向治療,并且未發生4級AEs。在生活質量方面,疼痛評分顯示,大多數患者經過6個月的治療后疼痛得到了顯著緩解。


▼治療相關不良事件

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如前所述,這是首個探討阿帕替尼治療脊索瘤的臨床研究,也是由中國原研藥、中國研究團隊主導的研究,臨床意義較大。由于脊索瘤發病率較低,國外研究的樣本量往往很小,而我們這項Ⅱ期研究的樣本量相對比較大,研究設計合理(采用Simon二階段設計),統計方法科學。綜合以上幾點因素,此研究能夠短期內被《柳葉刀腫瘤學》接收并發表。


展望未來——Ⅲ期試驗信心滿滿

腫瘤瞭望》:靶向治療在脊索瘤中的臨床研究越來越多,您對未來脊索瘤的治療變化,以及阿帕替尼的進一步臨床試驗有何展望?


楊誠教授:脊索瘤總體上的惡性程度不太高,無論現在還是未來一段時間內,根治性切除仍然是初治可手術患者的主要治療手段。對于復發/難治性脊索瘤,未來將會有更多分子靶向藥物的挖掘和探索,為此類患者提供更多有效選擇。不過目前尚無復發/難治性脊索瘤靶向治療的Ⅲ期研究報道。


對于我們團隊而言,此次阿帕替尼單藥治療復發/難治性脊索瘤的Ⅱ期研究探索取得了令人鼓舞的結果,這使得我們對于脊索瘤分子靶向治療,以及阿帕替尼Ⅲ期研究充滿信心。此外,隨著更多免疫治療方法的興起,乃至其他更精準的放化療、分子靶向治療的發展,我們希望未來脊索瘤治療能夠取得更多的突破性進展。

長征團隊——前進的腳步永不停歇

長征醫院骨科是海軍軍醫大學“211”工程野戰外科學的主干學科、全軍骨科研究所,并率先進入全軍研究所的“重中之重”行列,其脊柱外科專業已完成上海市醫學領先專業二期建設。依托國家重點學科長征骨科醫院的臨床平臺,上海長征醫院脊柱腫瘤中心逐漸發展成為全球最大的脊柱腫瘤中心。肖建如教授率領團隊經過近20年不懈努力、開拓進取、攻堅克難,開展了一系列脊索瘤的基礎及臨床研究,相關研究結果發表于Nature Medicine、JBJS、NeurosurgeryJ Neurosurg SpineSpine(Phila Pa 1976)Am J Transl Res等國際期刊。


專家簡介

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肖建如

主任醫師,教授,博士生導師

上海長征醫院骨科醫院院長,骨科研究所所長

上海市重中之重脊柱疾病臨床醫學中心主任

國務院政府特殊津貼

上海市十大科技精英

上海市領軍人才/上海市優秀學科帶頭人

上海市十佳醫生

科技部重點研發項目首席科學家

以第一或通訊作者發表SCI論文226余篇,以第一完成人獲得包括國家科技進步二等獎1項、省部級一等獎4項,主持國家自然科學基金重點項目、軍隊重點項目、上海市重大課題等20余項,主編及參編專著20余部


專家簡介

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楊誠

博士,主任醫師,教授,碩士生導師

中國人民解放軍骨科專業委員會骨腫瘤學組秘書

中國醫師協會骨科分會《骨科循證臨床診療指南》編輯審核秘書組組長

中國醫師協會骨科分會脊柱菁英會創始會員

中國殘疾人康復協會肢體殘疾康復專業委員會脊柱康復學組委員

中國抗癌協會肉瘤專業委員會學組委員

中國康復醫學會修復重建外科專業委員會骨腫瘤學組委員

中國醫藥教育協會骨與軟組織腫瘤專業委員會委員

在國內外核心期刊上發表論文30余篇,SCI收錄30余篇